Aunque Mafalda fue creada por Joaquín Lavado Quino en 1962 como la hermana del niño protagonista de un comic-strip que servía como anuncio para la marca de electrodomésticos Mansfield, no fue sino hasta el 29 de septiembre de 1964 que, sin la carga de formar parte de un comercial disfrazado, la revista Primera Plana comenzó a publicar las tiras del personaje, dándose con ello su verdadero nacimiento.
En un principio, los únicos protagonistas serían Mafalda y sus padres, pero paulatinamente se integraron los entrañables personajes que acompañarían a la simpática y contestataria niñita que ama a Los Beatles y al Pájaro Loco tanto como aborrece la sopa: Miguelito, Felipe, Manolito, Libertad y Susanita, así como su hermanito Guille, contando cada uno con una personalidad muy propia, lo que enriqueció sobradamente la tira.
Quizás Peanuts de Charles Schulz pudo ser su influencia más próxima, sobre todo al tratarse de tiras protagonizadas por niños con pensamientos y reflexiones de adulto; sin embargo, en Mafalda se se retrató a la perfección la clase media latinoamericana de los años 60 y 70, a través de los ojos de la niña y de sus amiguitos, de una manera directa, pero divertida.
Así, la pequeña Mafalda se convirtió en uno de los personajes latinoamericanos más conocidos del mundo (personajes como el escritor y filósofo Umberto Eco fueron responsables de su expansión en Europa), y uno de los pocos que han sido llevados a la animación.
Aunque Quino decidió dejar de publicar la tira de Mafalda en 1973, por respeto al personaje y a sus lectores, la niña ha aparecido de manera esporádica, no en tiras cómicas, pero sí en campañas publicitarias de asociaciones humanitarias y educativas.
Cabe recordar que, sin olvidar su espíritu contestatario, Mafalda espetó la misoginia del exprimer ministro italiano Silvio Berlusconi, así como en 2011 fue utilizada (de manera no oficial) en mensajes contra la implantación de la ley SOPA.